多巴胺受体激动剂的药理研究进展

By sayhello 2018年1月25日

  [摘要] 打算 对多巴胺受体激动剂的药效学功能停止综述。方式 在近十年的公文综述按照,从多巴胺受体激动剂的花色品种、散布、效能、功能机制、临床用功及其副功能。后记 多巴胺受体激动剂在很大水平线上的弊端医疗中已归因于了到外部情况的临床用功,并通用关心的的临床疗效。。�
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【关键词】多巴胺受体激动剂;药效学功能;临床用功

多巴胺(DA)在体内是分解起人和去甲起人的前体有要紧性,多巴胺受体激动剂是一类在分子星座上同多巴胺外表,最接近的功能于多巴胺受体的药物。晚近跟随受体分子生物的开展,普通平民的早已成无性繁殖了多巴胺受体。,多巴胺受体分为两养育型和五种亚型。,它们具有有区别的的效能药物学怪癖,[ 1 ]。,为有区别的弊端的以为如何和医疗试图了新的道路。。�
1 多巴胺受体激动剂的花色品种、散布及效能�
眼前的多巴胺受体是本遗传免疫因子正视的框架。、效应免疫因子和配体分为D 1~d 5和五亚型。。DIF结成后动机转换机制的区分,这些多巴胺受体亚型可分为两类。:d 1类和D 2型受体。1种D受体与GS蛋清的偶联,受起动后腺苷酸环化酶有活性的扩张。。这些受体包孕D 1和D 5和两种亚型。,2种D受体与胃肠道蛋清的偶联,不转变腺苷酸环化酶或使沮丧其有活性的及有活性的,它包孕D 2。、D�3、d 4三亚型[ 2 ]。�
多巴胺受体到外部情况散布于通体。,d的1个受体首要散布在腰子。,肾上腺和肠系膜动脉。d中1个受体的触发可起动腺苷酸环化酶产生ca。、[ 3 ]冠状容器和肠系膜动脉,监测仪肾小管细胞Na.+-K.+-ATP酶和Na.+/H.+作物物交换子(Na.+/H.+ 热交换器)的参加竞选,助长钠排泄,由近端球状细胞助长肾素分泌[ 4 ],起动肾上腺皮质公映的新影片起人和去甲起人。再一次,心肌细胞和血液说话中肯淋巴细胞也有,还它的效能还浊度。,经用的D�1样的多巴胺受体激动剂有多巴胺、多巴胺异酯等。。D 2受体首要散布于交感鼓励时,,触发课程中去甲起人公映的新影片的减弱[ 5 ],首要功能为D�2样的多巴胺受体激动剂,包孕bromobromocriptine(别名溴麦角碱隐亭)、Pergolide mesylate(别名培重利特)、卡麦角碱林、氢麦角碱碱、特麦角碱脲、美舒麦角碱、麦角碱氢、麦角碱乙脲。否则的是D 2受体激动剂非ergodin,包孕吡贝地尔、普拉克索、罗平尼洛、阿扑白面儿、N-丙烷基methapomorphine等[ 6 ]。�
2 多巴胺受体激动剂的功能机制�
人体打手势是由纹状体室-皮层环路校准,有两个首要坐公共马车旅行,又是中转路。,最接近的衔接到Globus帕利国内的核的鼓励小体;其次条道路是间接的道路。,纹状体衔接在核、内侧苍白球的GPI(GPE)和N,鼓励小体衔接到纹状体和GPE首要有D 2受体,规则环境下多巴胺有扩张D�1受体鼓励原的有活性的而使沮丧D�2受体鼓励原的有活性的,两种道路的有活性的受多巴胺监测仪。,当多巴胺使沮丧纹状体d 1有活性的时,D 2 W的有活性的,后果下室核和Gpi去触发。。多巴胺受体激动剂能回复对多巴胺能起动,感化最接近的和间接的道路的去参加竞选,重行获得均衡[ 2,7]。�
在外周多巴胺受体激动剂除激动多巴胺受外观,α和β受体详细制定外周功能的激动剂。。功能与配药或浓度关心同时不求再进靶器官中各受体亚型的散布和对其专一性的高下。d 1受体属于G蛋清偶联受体,经过GS蛋清起动细胞内cAMP的体现;cAMP也可经过蛋清激酶A产生容器舒张效应[8]。�
3 多巴胺受体激动剂在临床上的用功 �
多巴胺受体激动剂在医疗帕金森病说话中肯位置及其功能优点
帕金森氏病(帕金森) disease,帕金森病是一种慢性停止性弊端。,其首要病理怪癖是多巴胺能鼓励细胞变性。,造成多巴胺能鼓励末梢在纹状体多巴胺水平线的使沮丧,临床征兆为震颤间歇。、破伤风和打手势不肯跑。左旋多巴被以为是医疗O的最病人的药物。,对各式各样的PD征兆均有良好的医疗功能。,但俗歌和/或大方的用功程序轻易增加。、代劳终止景象、孢间连丝景象及否则并发症的产生[ 9 ]。多巴胺受体激动剂可以克复L-dopa的不可,还可以激励左旋多巴的单功能,延缓C的产生。。混合运用小配药L-dopa和多巴胺受体激动剂与单用大配药L-dopa的疗效相当,副功能产生率清楚的使沮丧。。多巴胺受体激动剂未成年与使坟墓多巴合用,不只可以放疗效,增加使坟墓准备工作的下药。,它还可以增加或废止征兆或打手势不肯跑。,在弊端的在晚上的,使坟墓多巴被用来产生征兆,加用多巴胺受体激动剂的同时增加使坟墓多巴的下药,这些征兆也可以加重或处理。。在弊端在晚上的因黑质纹状体多巴胺能体系不克不及把外成的L-dopa脱羧转变为多巴胺,此刻运用使坟墓多巴胺是完整病人的。,若用多巴胺受体激动剂则病人[10,11]。多巴胺受体激动剂已变为眼前开展感光快的的PD医疗药物。�
Bromocriptine首要是D 2受体激动剂,D 1受体的细微竞争功能。SMA联会前膜2受体的触发,增加多巴胺的公映的新影片,乃,它可用于医疗舞蹈样轻微脑功能失调。。独自医疗帕金森病是病人的。,联手左旋多巴准备工作可增加打手势动摇。、开-关景象。对安息香酸苄酯腺腺有起动D 1和D 2受体的侵袭,首要用于医疗中清楚的的吐艳景象。。卡麦角碱林是一种时新的长效麦角碱碱类选择D�2受体激动剂,左旋多巴准备工作可使沮丧多巴的下药,增加打手势征兆的动摇和肌拉力不肯跑的关门期。培重利特单用医疗未成年PD能获得晴朗的的后果,对中、早期PD受苦的人大半评价与L-dopa合用[6,10]。α-二氢ergocriptine和溴麦角碱隐亭、培重利特和对照其疗效和副功能少少量的较好的。α-二氢ergocriptine D 2受体触发,能胜过D 1 D 2受体失衡的潜在有活性的,用过发热的氢漂白功能对鼓励遗失的庇护功能[ 12 ]。�
普拉克索对D 2受体的最佳效果自然有活性的,呈现高级的专一性。多巴胺受体具有更强的功能。,对起人或5-HT受体的侵袭去小。,不只医疗帕金森病疗效明显。,而且鉴于它对D 3的积极功能。,把持帕金森病的意见并发症能够是惠及的。,它能够是一种潜在的抗抑郁药。,独自运用或与惯例抗抑郁药混合运用,对沮丧受苦的人更利于,独自运用或与左旋多巴混合运用,使沮丧左旋多巴的配药和副功能,换班病人的抑郁征兆[ 6 ]。为了非麦角碱类多巴胺受体激动剂分解吡贝地尔,对D�1、D 3受体具有激动人心的功能,临床以为如何证明[ 13,14],单用或混合用功吡贝地尔左旋多巴,吡贝地尔可胜过未成年PD受苦的人与意见、非打手势征兆如沮丧和睡,它也明显地延缓了纹状体DAT有活性的的滴。,病人地增加了药物和T航空站的征兆动摇。,获得绝对稳固的DR起动,帕金森病的俗歌医疗,增加打手势不肯跑和征兆的目的[ 15 ]。。吡贝地尔的未成年用功可以清楚的放性命大量。阿扑白面儿是医疗PD的广谱多巴胺激动剂,对D�1、d 2和D 3受体具有较强的振奋功能,内服左旋多巴准备工作皮下打针鸦片白面儿,左旋多巴的功能可以增强。,增加左旋多巴的副功能。�
多巴胺受体激动剂的鼓励细胞庇护功能 多巴胺受体激动剂的鼓励细胞庇护功能是近亲以为如何的热点经过。从生化的角度看法,鼓励庇护功能是从各式各样的病理鼓励细胞的庇护,阻断或延缓PD课程中生化免疫因子的功能,帕金森病征兆的把持[ 2 ]。在脑缺血用模子做和6 hydroxydopamouse的复数形式用模子做以为如何,几种多巴胺受体激动剂均提供食宿鼓励细胞庇护功能,比如:沙土鼠脑缺血用模子做的以为如何,溴麦角碱隐亭、培重利特或麦角碱乙脲对海马CA1区鼓励细胞的庇护功能,这种侵袭是对过表达的首要与颐养。D 2 D 3受体激动剂普拉克索客户以为如何解释[ 16 ],它可以使mouse的复数形式黑质多巴胺能鼓励细胞的废物详细,但与配药关心的使平衡配药为1。 mg/kg。阿扑白面儿、溴麦角碱隐亭、培重利特、普拉克索和罗平尼咯以为如何后果均证明了多巴胺受体激动剂的抗发热的功能。外观试验解释,200 ~ 500培重利特 μmol、普拉克索30 穆克分子对彻底的的倾倒功能,在但是,普拉克索10 克分子或更低配药的鼓励细胞庇护,它能够比它的发热的更早。。溴麦角碱隐亭倾倒彻底的,如羟基的彻底的、超氧极糟的食物彻底的可以减弱脂质peroxidati,有很强的抗发热的功能。,对进行预处理的mouse的复数形式与溴麦角碱隐亭,可使其完整免受6-羟多巴胺的鼓励毒性功能。再一次,在中脑鼓励细胞培育Bromocriptine、投入报酬率nilnilo对进行预处理,谷胱甘肽外展的鼓励毒性,若多巴胺受体激动剂与鼓励毒性同时运用,它的庇护功能消失音了。,这种庇护功能能够与D 2受体阻碍对立[ 17 ]关心。。弱彻底的倾倒D 2、D 3受体激动剂Lo Pini Lo效应,6 hydroxydopamouse的复数形式毒性,黑质纹状体多巴胺能鼓励细胞的庇护,因而多巴胺受体激动剂可增加用过发热的氢漂白氢(H�2O�2)和毒性羟彻底的(•OH)的产生,使细胞在低发热的紧张状态,并倾倒6-羟多巴及MPTP等鼓励毒死在体内产生的彻底的,纹状体多巴胺能鼓励细胞,推延打手势并发症[ 18 ]。大方的人试验,多巴胺受体激动剂具有鼓励庇护功能,推延PD课程。�

   多巴胺受体激动剂血压和心率的侵袭 晚近的以为如何解释,中枢多巴胺体系不只参与者身体操练,同时还包孕打手势。,小配药的多巴胺也能起动外周多巴胺受体。,β1起人能受体对心脏的正和时变不赞成的触发,甚至触发α�1和α�2起人能受体理由容器收回,血压复活。试验后果解释,[ 19 ],尾核内微量不断地流进多巴胺或多巴胺受体激动剂阿扑白面儿均理由尿烷麻醉的规则血压背叛血压和心率扩张。D�1样受体激动剂Ibopamine(异波帕胺)小配药用功时经过D�2样受体介导的减弱去甲起人公映的新影片和由D�1样受体介导的最接近的扩容器功能而扩张容器。Fenoldopam(非nobazepam)是一种专一性的D 1受体激动剂,它的容器舒张是多巴胺的6~9倍。,肾冠状容器和肠系膜动脉扩张术,增加心室:一对心腔后工作量,扩张肾血流量。泮在高血压蛋白原酶医疗中取等等符合的后果,Pilmer等[20]报道200例动脉用功Fenoldopam医疗高血压蛋白原酶转折点受苦的人,显示证据Fenoldopam是病人的硝普酸钠,硝普酸钠的不良回答。对兔肾动脉和肠系膜、肺、的肠系膜动脉和股动脉求生产的侵袭,肺动脉的浓度依赖性扩张、肾动脉和肠系膜动脉中cAMP的体现,扩张肾动脉、冠状容器和肠系膜动脉,产生容器舒张效应[ 21 ]。D 2受体激动剂,话虽这样说这种药可以使沮丧血压。,但它可以经过血-脑屏障。,与中枢多巴胺R振奋关心的坟墓副功能,因而它过错用来医疗心容器弊端的。。�

   多巴胺受体激动剂在否则弊端说话中肯临床用功 不宁腿综合症状是一种公共用地的鼓励体系弊端。。以为如何人员显示证据多巴胺能鼓励出口效能去能够是不宁腿综合症状和PD的协同潜在罹病性机制[22],医疗PD的多巴胺受体激动剂如溴麦角碱隐亭、培重利特、milapa激动剂,一种新的非ergoid分解、卡麦角碱林、Nile罗平能病人把持和胜过不宁腿综合症状。�

  多巴胺受体激动剂溴麦角碱隐亭对原伤害急性期病因医疗尚未能把持连同切断随员工冬眠冷静下来办法未能病人把持的高烧,可以使它神速换班甚至完整处理热量[ 23 ]。。药物功能机制首要与有活性的使沮丧关心。,最最下室大底节边缘体系。,中枢多巴胺受体被阻断或多巴胺用光造成中枢性。多巴胺与否则一元胺鼓励递质的均衡,把持体温理由下室弊端的把持,而溴麦角碱隐亭之中枢DA�2受体激动功能能最接近的功能与小室体温监测仪中枢而获得冷静下来之奇效。�

  催乳激素腺瘤是最公共用地的效能性垂体腺瘤。,80前,泌乳素腺瘤已俗歌接球手术和发表医疗。,而多巴胺受体激动剂的呈现使泌乳素腺瘤的医疗产生了真髓转变。溴麦角碱隐亭是医疗泌乳素腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物[24,25],这是首选医疗大半数催乳激素腺瘤。。其机制是它与N膜上的D 2受体联手。,使沮丧细胞中腺苷酸环化酶的有活性的,像这样使沮丧催乳激素的分解和公映的新影片。。�

  马里氏病是一种习惯性的,首要怪癖是渐进的面部多样和有区别的水平线的鼓励,二次心容器体系并发症,垂体瘤过去的分泌生长激素(GH)是首要原因。。多巴胺受体激动剂可以经过激动室下的多巴胺受体而减弱GH的公映的新影片[26]。经用的多巴胺受体激动剂有麦角碱衍生的溴麦角碱隐亭,甲磺酸培重利特和卡麦角碱林,如非麦角碱衍生的quinago。�

  意见分裂症以为如何,多巴胺受体切断激动剂已变为一种时新的抗意见病药。,首要功能于D 2受体,5-含于血液中的复合胺1A(5-HT1A)和5-HT2A。它代表了阿立哌唑(阿立哌唑)等药物。,其功能机制有区别的于圣典的和非圣典的抗意见病药物。,具有D 2和5-HT1A受体双重振奋功能切断,竞争5-HT2A。DA受体激动剂可胜过意见分裂症的正量征兆、消极的征兆、认知缺陷,锥外观系回答(EPS),它是由圣典的药物理由的,是RA、血浆泌乳素复活;不标准药物理由的体重扩张、废弃去等不良回答,其保险的、良好的承担责任[ 27 ]。�

  人类勃起效能不肯跑(ED)的医疗,大脑中枢多巴胺受体激动剂阿扑白面儿的功能越来越受到普通平民的的注重[28,29]。阿朴白面儿皮下打针可诱发勃起回答,但其极度厌恶、呕吐的不良回答去坟墓。,临床用功限制,舌下部道路是阿朴白面儿感光快的速的吸取,舌下部白面儿是在提取岩芯的ED医疗药物。,人试验解释,舌下部鸦片效应对多巴胺D 2受体的侵袭,在对下室室旁核后叶催产素鼓励细胞的触发。后叶催产素是阴茎勃起的要紧中枢把持物。。后叶催产素经过中枢鼓励的副交感鼓励收回中枢动机。,骶髓的建立提取岩芯收回每一动机到笔的一切断。,该no-cgmp出口的触发,终极造成阴茎勃起。�

  4 多巴胺受体激动剂公共用地的副功能�

  多巴胺受体激动剂差不多均有上消化管征兆(有滋味减退、极度厌恶、呕吐等。。循环体系征兆与中枢鼓励征兆,这是鉴于助长多巴胺鼓励印记的副功能。,起动延髓的呕吐和胃内散布的多巴胺能鼓励印记的药物几乎都有上述的副功能。该ergoid衍生的多巴胺的副功能是外周(下E、上肢、面部骄傲等。、肺肋膜、后腹膜与心以活门调节纤维形成。近亲的以为如何显示证据[ 30 ],麦角碱碱类DA受体激动剂在临床用功课程中在对心以活门调节伤害而造成其反流扩张的不良回答。培重利特配药三例三尖瓣返流高风险,对照以活门调节异常状态和无以活门调节异常状态的受苦的人,心脏的以活门调节病受苦的人的积聚配药和工夫为根底。四周的水瘤是公共用地的ergoid衍生的多巴胺,但也有报道称,它们也分娩非ATC衍生买卖中。。晚近,多巴胺的副功能,特殊辩论角派生词,32],因而你必不可少的事物注意到驾驭病人的运用。。多巴胺受体激动剂宜一小儿配药开端逐步增大配药,即使不良回答坟墓,运用多巴胺受体阻碍剂多潘立酮。�

  5 小结

  多巴胺受体激动剂的以为如何已有30积年的历史,但在前景中还在很大水平线上成绩。。跟随对多巴胺受体激动剂药效学的深一层的深刻以为如何,将会有更多的显示证据,多巴胺受体激动剂将能在更多弊端的医疗上归因于用功,将能寻觅出高专一性的长效及副功能较小的多巴胺受体激动剂,探究更有理的送训令式。,为人类安康作出更大奉献。�

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